每日消息!颠覆传统思路！2023 年四川大学首篇 Nature
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反应性和选择性是合成化学中需要重点关注的两个方面。如何调控反应性和选择性，实现精准合成，是合成化学家们一直探索的关键问题。由于吡啶及相关氮杂芳烃广泛存在于医药、农药和材料分子中，氮杂芳烃直接官能团化可高效实现重要分子的合成或后修饰，因此具有重要意义。该领域虽然已有大量报道，但是选择性主要受氮杂芳烃本征的电子立体结构或催化剂控制，选择性单一，要实现可调控的高区域选择性仍然面临巨大挑战。
吡啶和相关的 N- 异芳烃通常存在于药品、农用化学品和其他生物活性化合物中。位点选择性 C-H 功能化将为制造这些药物活性产物提供直接途径。例如，烟酸的衍生物可以通过 C-H 羧化反应得到，但这仍然是一个难以捉摸的转变。
2023 年 1 月 5 日，美国康奈尔大学林松课题组与四川大学余达刚课题组合作在Nature杂志在线发表题为 "Electrochemical reactor dictates site selectivity in N-heteroarene carboxylations" 的研究论文，该研究描述了使用二氧化碳直接羧化吡啶的电化学策略的发展。电解设置的选择导致了不同位点的选择性：分裂的电化学细胞导致 C5 - 羧化，而未分裂的电化学细胞促进 C4 - 羧化。未分裂细胞反应是通过成对电解机制进行的，其中阴极和阳极事件在改变位点选择性方面都起着关键作用。
总之，该研究利用 CO2 作为理想的羧基源，通过改变电解池实现了氮杂芳烃直接高效且区域选择性可调控的羧基化反应，具有良好的底物适应性和官能团的兼容性，为重要含氮杂环羧酸类化合物的制备提供了新方法，也为 CO2 资源化利用、碳氢键官能团化以及反应选择性调控提供了新思路。
N- 异芳烃是药品、农用化学品和其他生物活性分子中最常见的结构单位之一。N- 异芳烃的直接功能化为药物的合成和修饰提供了一种有效的方法，因此引起了学术界和制药工业的广泛兴趣。在 N- 异质芳烃的 C-H 功能化中，一个主要但具有挑战性的目标是实现对区域选择性的精确控制。在这方面，现有的方法往往局限于由衬底的电子和空间性质决定的固有区域化学结果 N。催化方面的重大进展导致了一些方法可以通过共价基团或非共价指导基团的影响来获得改进的区域选择性或新的区域化学结果。尽管有这些重大贡献，但实现可调和高区域选择性仍然是一个关键挑战。
吡啶是美国 FDA 批准的药物中第二常见的杂环化合物。吡啶和相关 N- 异芳烃 ( 如吡唑、喹啉、嘧啶 ) 与 CO2 的区域选择性 C-H 羧化是一种有吸引力的转化，因为它提供了含有许多药物相关制剂核心结构的化合物。此外，从经济和可持续发展的角度来看，将二氧化碳升级为增值有机产品是一种有吸引力的合成方法。与可用于芳基化、烷基化和硼基化的转化目录 ( 形成鲜明对比的是，吡啶衍生物羧基化的合成方法仍然很少。在这方面仅有的先例包括 Zare 在镍催化未取代吡啶羧化方面的工作，Fuchs 在低产率和选择性的喹啉电化学羧化方面的报告，以及 Li 通过定向基团策略开发的铑催化吡啶羧化。因此，直接将二氧化碳与吡啶结合，具有精确和可调谐的位点选择性的方法是非常可取的，将促进生物活性分子的发现和合成。
在此背景下，该研究报告了吡啶和相关的 N- 异芳烃的区域选择性 C-H 羧化的电化学活化方法。通过改变电解电池的类型，从分裂到未分裂，能够通过配对电解启用 Curtin-Hammett 控制，完全逆转位点选择性。
进一步通过大量条件优化、机理实验和理论计算，成功实现了区域选择性可调控的氮杂芳烃羧基化反应，并解释了选择性调控的可能原因：在分隔槽电解体系中，氮杂芳烃在阴极的强还原条件下发生单电子还原，产生氮杂芳烃自由基负离子中间体，在电子云密度更高的 C5 位对 CO2 亲核进攻，进一步在阴极发生第二次单电子还原，形成羧基化的碳负离子中间体，进而被体系中的少量氧气氧化，得到 C5 位羧基化产物。
经理论计算，氮杂芳烃自由基负离子中间体无论是在 C5 位还是 C4 位进攻 CO2 都是可逆且热力学不利的，因此后续步骤的热力学驱动就对选择性显得尤为重要。由于在非分隔槽电解体系中，阳极氧化会产生氢受体，促进 C4 位羧基化中间体（C4 位碳氢键键能更低）的氢原子转移（HAT）或质子偶合电子转移（PCET）过程，从而选择性得到 C4 位羧基化产物。此外，该反应具有反应条件温和、底物适用性广和官能团兼容性好等优点，对一系列取代吡啶、喹啉和其他相关氮杂芳烃有很好的兼容性，以中等至优良的收率得到重要氮杂芳基羧酸。
研究机制
综上所述，这些结果表明 C4- 羧基化过程中 C-H 键的裂解是决定速率的，这与 Curtin-Hammett 原理所提出的选择性控制机制相一致。方法 A 观察到的小正常 KIE 表明，产生 Int1 的初始电子转移步骤可能参与了速率决定过程。因此，该方法提出了一个独特的系统，其中电化学反应的区域选择性可以由细胞结构 ( 分裂与未分裂细胞 ) 控制，从而产生发散的 C-H 羧化产物。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05667-0
