焦点速递！Nature 子刊（IF=87）：奇迹再现！全球第三位艾滋病“治愈”者得到确认
2023 年 2 月 20 日，德国海因里希 · 海涅大学 Bj rn-Erik Ole Jensen 等人在Nature Medicine（IF=87）在线发表题为 "In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5 Δ 32/ Δ 32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation" 的研究论文，该研究描述了一例长期 HIV-1 缓解的 53 岁男性患者，他在进行了异基因 CCR5 Δ 32/ Δ 32 HSCT 治疗急性髓系白血病后被监测了 9 年以上。
尽管在外周血 T 细胞亚群和组织来源样本中（通过液滴数字 PCR 和原位杂交）检测到零星的 HIV-1 DNA 痕迹，但在人化小鼠中（重复的体外定量和体内生长试验）没有发现复制能力病毒。低水平的免疫激活和减弱的 HIV-1 特异性体液和细胞免疫反应表明缺乏持续的抗原生产。在分析治疗（CCR5 Δ 32/ Δ 32 HSCT）中断四年后，病毒反弹的缺失和 HIV-1 抗原持久性的免疫相关性缺乏是 HIV-1 治愈的强有力证据。
(资料图)
人类免疫缺陷病毒 1 型 ( HIV-1 ) 在抗逆转录病毒治疗 ( ART ) 期间持续存在于潜伏感染的 CD4+ T 细胞中，但异基因造血干细胞移植 ( HSCT ) 已被证明可大幅减少病毒库。然而，一些储存库的免疫细胞寿命极长，对 HSCT 过程中使用的化疗方案部分耐药，并可能在分析治疗中断 ( ATI ) 时引起病毒反弹。值得注意的是，迄今为止发表的两个成功治愈 HIV-1 的病例—— " 伦敦患者 ( IciStem no. 36 ) " 和 " 柏林患者 "- 接受了 CCR5 Δ 32/ Δ 32 同种异体移植物，由于缺乏 CCR5 共受体的表面表达，延长了对 HIV-1 的耐药性。
在这项研究中对一名 53 岁男性患者 ( IciStem no.19 ) 的外周血和组织成分进行了详细的纵向病毒学和深入的免疫学分析，该患者在 CCR5 Δ 32/ Δ 32 异体造血干细胞移植 117 个月后和 ATI 48 个月后仍活着，健康状况良好。患者于 2008 年 1 月被诊断为 HIV-1 B 支阳性，CD4+ T 细胞计数为每 μ l 964 个细胞，HIV-1 血浆病毒载量为每 ml 12,850 个拷贝。
ATI 前后的临床病程和 HIV-1 库（图源自 Nature Medicines ）
HSCT 后第 39 个月，通过细胞内细胞因子染色，在 HIV-1 Gag、Pol 和 Nef 重叠肽池的刺激下，可以微弱地检测到 HIV-1 特异性 CD8+ T 细胞。然而，HIV-1 特异性 T 细胞的频率大大低于先前观察到的其他 PLWH，在仍接受 ART 治疗时进一步下降到阈值水平以下，并且在 ATI 后没有增加。同样，在 ATI 之前或之后，通过干扰素 - γ ( IFN γ ) 酶联免疫吸附点 ( ELISpot ) 或 MHC I 类四聚体富集 HLA-A*02 限制性逆转录酶表位 ( RT-YV9 ) 在体外测量，没有检测到对一组已知受患者主要组织相容性复合体 ( MHC ) I 类分子限制的 37 个 HIV-1 多肽的显著 T 细胞反应。
ATI 前后 HIV-1 特异性细胞和体液免疫反应减弱（图源自 Nature Medicines ）
HIV-1 特异性抗体反应的免疫印迹分析与细胞 HIV-1 反应性的逐渐丧失平行：抗 gp120 和抗 gp160 抗体显示出最长的持久性。在 HSCT 后第 39 个月，外周血 HIV-1 特异性抗体水平低于 PLWH 的临界值，与 HIV-1 阴性个体相当。因为病毒特异性反应的维持依赖于慢性感染中的抗原暴露，HIV-1 特异性 T 细胞反应的极其微弱和减弱以及特异性抗体水平的下降表明，能够产生抗原的 HIV-1 储存库已被 HSCT 程序和 / 或移植物抗 HIV 效应极大地消耗了。
尽管使用 CCR5 Δ 32/ Δ 32 突变供体的 HSCT 既不是一种低风险也不是一种易于扩展的手术，但最近关于 CCR5 Δ 32/ Δ 32-HSCT 后成功长期缓解 HIV-1 的报道强调了其与治疗策略的相关性。将这种方法扩展到将 CCR5 Δ 32 突变引入野生型干细胞移植物中，使用基因治疗结合新的储存库减少策略，可能有希望在危及生命的恶性血液疾病之外治愈 HIV-1。这第三例 HIV-1 治愈（异基因 CCR5 Δ 32/ Δ 32 HSCT）提供了 ATI 前后病毒学和免疫特征的详细信息，并产生有价值的见解，有望指导未来的治疗策略。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41591-023-02213-x
