半年 4 篇 CNS！张锋再发重磅 Nature：或将开启下一代基因编辑 天天最新
2023 年6 月 28 日，博德研究所张锋团队在Nature 在线发表题为 "Fanzor is a eukaryotic programmable RNA-guided endonuclease" 的突破性研究，
该团队在动物中发现能对人类基因组进行编辑、类似于 CRISPR 的基因编辑系统。其中的Fanzor 蛋白是首次在真核生物中发现受 RNA 引导的 DNA 切割酶！根据麻省理工学院（MIT）新闻稿，通过进一步的优化，Fanzor 有望成为较现有 CRISPR/Cas 系统更为精确、更易被递送至人类细胞的基因编辑工具！
(资料图)
另外，2023 年4 月 6 日，博德研究所张锋团队在Science 在线发表题为 "Structure of the R2 non-LTR retrotransposon initiating target-primed reverse transcription" 的研究论文，该研究报道了Bombyx mori R2 non-LTR 逆转录转座子在其核糖体 DNA 靶点处启动 TPRT 的冷冻电子显微镜结构。目标 DNA 序列在插入位点被解开，并被上游基序识别。逆转录酶 ( RT ) 结构域的延伸识别逆转录转座子 RNA，并引导 3 " 端进入 RT 活性位点以模板逆转录。该研究使用 Cas9 在体外将 R2 重定向到非原生序列，这表明未来可以作为一种基于可重编程 RNA 的基因插入工具。
2023 年3 月 29 日，博德研究所张锋团队在Nature 在线发表题为 "Programmable protein delivery with a bacterial contractile injection system" 的研究论文，该研究发现 Photorhabdus 毒力盒 ( PVC ) ——来自昆虫病原细菌 Photorhabdus asymbiotica 的 eCIS ——的目标选择是由 PVC 尾纤维的远端结合元件对目标受体的特异性识别介导的。在尾巴纤维的结构引导工程中，该研究表明 PVC 可以被重新编程，以靶向这些系统不天然靶向的生物 ( 包括人类细胞和小鼠 ) ，效率接近 100%。最后，该研究发现 PVC 可以装载不同的蛋白质载荷，包括 Cas9、碱基编辑器和毒素，并可以将它们功能性地输送到人类细胞中。总之，该研究结果表明PVC 是一种可编程的蛋白质传递装置，可能应用于基因治疗、癌症治疗和生物控制。
2023 年1 月 5 日，博德研究所 / 哈佛医学院 / 麻省理工学院张锋团队在Cell在线发表题为 "A transcription factor atlas of directed differentiation" 的研究论文，为了全面了解 TF 及其控制的程序，该研究创建了一个包含所有注释的人类 TF 剪接异构体的条形码库 ( > 3500 ) ，并将其应用于构建 TF 图谱，以单细胞分辨率绘制过表达每个 TF 的人类胚胎干细胞 ( hESCs ) 的表达谱。该研究将 TF 诱导的表达谱映射到参考细胞类型，并验证候选 TF 用于生成不同的细胞类型，涵盖所有三个胚层和滋养层。具有库子集的靶向筛选使研究人员能够创建定制的细胞疾病模型，并整合 mRNA 表达和染色质可及性数据，以识别下游调控因子。最后，该研究通过开发和验证一种预测 TF 组合的策略来描述组合 TF 过表达的影响，该策略产生匹配参考细胞类型的目标表达谱，以加速细胞工程工作。
2013 年有报道称，Fanzor ( Fz ) 是一种由转座因子 ( TE ) 编码的真核 TnpB-IS200/ IS605 样蛋白，最初认为 Fzs ( 和原核 TnpBs ) 可能通过甲基转移酶活性调节 TE 活性。最近，TnpB 被报道为一类新的 RNA 引导系统的一部分，称为 OMEGA ( 专性移动元素引导活性，Obligate Mobile Element-guided Activity ) 。
OMEGA 系统包含一个 RNA 引导的内切酶蛋白 ( 即 TnpB, IscB, IsrB ) 和一个从转座子端区转录的非编码 RNA ( ncRNA ) ( 称为 ω RNA ) 。OMEGA 系统是 CRISPR-Cas 系统的祖先，TnpB 进化成单 RNA 引导的内切酶 Cas12。TnpB 与 Fz 具有远程同源性。这些发现提高了 Fz 可能是真核型 CRISPR-Cas/OMEGA 系统的可能性。
文章模式图（图源自 Nature ）
通过结合系统基因组学、生化和结构研究，该研究试图确定 Fz 的酶活性和机制，并对其进行重编程，用于人类基因组编辑。该研究报告了 Fz 的生化特性，表明它是一种 RNA 引导的 DNA 内切酶。该研究还表明 Fz 可以被重新编程用于人类基因组工程应用。
该研究利用冷冻电镜分析了 Spizellomyces punctatus Fz ( SpuFz ) 在 2.7 的结构，揭示了 Fz、TnpB 和 Cas12 之间的核心区域的保守性，尽管同源 RNA 结构不同。总之，该研究结果表明 Fz 是真核生物的 OMEGA 系统，表明 RNA 引导的内切酶存在于生命的所有三个领域。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06356-2
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